第九章 清热方药.pdf

第九章 清热方药 内容提要 第一节 概述 第二节 代表药 黄连 黄芩 青蒿 苦参 第一节 概述 一、概念及里热证的认识 二、研究思路 三、主要药理作用 3 一、概念及对里热证的认识 Ø 概念：凡以清泄里热为主要功效，用以治疗里 热证的方药 Ø 功效：清热泻火、清热燥湿、清热凉血、清热 解毒、清虚热等 Ø 临床应用：用于温热病高热烦渴、湿热泻痢、 温毒发斑、痈肿疮毒以及阴虚内热等所呈现的 各种里热证 里热证 病因： （1）六淫外邪入里化热 （2）五志过极，脏腑偏盛，郁久化热所致 • 临床主要表现：发热，不恶寒反恶热、 口渴、面红目赤、心烦口苦、小便短赤 、大便秘结、舌红苔黄、脉数、甚至神 昏谵语等 虚热证 里热证 实热证 气分热证 血分热证 湿热证 暑热证 热毒炽盛证 清热药分类 清热泻火药 清热燥湿药 清热解毒药 清热凉血药 清虚热药 药性寒凉， 沉降入里， 清解里热。 现代医学对里热证的认识 • 气分热证：与感染性疾病急性期的临床表现相似 • 血分热证：感染性疾病伴有凝血系统功能紊乱者 • 湿热证：慢性感染性疾病及真菌感染 • 热毒炽盛证：感染性疾病所引起的高热，多种化 脓性感染。 • 虚热证：急性传染病后期、慢性消耗性疾病。 二、研究思路 里热证 抗菌、抗病毒、抗内毒素 主要病因：病原微生物感染 病理过程：发热、炎症、疼痛、中枢症状等 非感染性疾病：变态反应疾病、肿瘤、白血病、 心血管系统疾病及内分泌代谢疾病：血液循 环障碍、神经、内分泌、免疫系统的紊乱 解热、抗炎、镇痛 影响血液系统、微循环、 血液循环障碍、代谢等 9 三.主要药理作用 1.抗病原微生物:抗细菌、抗真 菌、抗病毒 2.解热 3.抗炎 4.抗毒素 5.抗肿瘤 6.调节免疫 1.抗病原微生物 （1）抗细菌 抗菌谱广：大部分抑制G+、G-、 部分药物（黄连、黄柏）抑制结核杆菌、螺旋体 （2）抗真菌 大部分药物抑制皮肤真菌 注意： （1）抗菌作用以清热解毒药与清热燥湿药较为突出， 部分清热泻火药、清热凉血药也有一定抗菌作用 （2）体外和体内实验关系 体外药敏实验有效而体内难以达到MIC或进入体 内后转化为无效成分 体外无效体内有效 （3）如何正确评价 体外实验初筛，体内实验验证 如：穿心莲：穿心莲内酯、新穿心莲内酯、黄酮 • 穿心莲黄酮体外有较强的抗痢疾杆菌活性，但临床 疗效不佳 • 穿心莲内酯在体外无抗痢疾杆菌活性，但临床治疗 痢疾疗效显著 • 可见，不能简单地仅以体外抗菌作用强度为指标衡 量清热药的抗菌价值 • 体内抗菌实验是判定药物有无临床价值的抗菌作用 的最主要指标 抗菌机制不完全清楚，呈多环节作用 Ø ①破坏菌体结构 Ø ②影响细菌细胞膜 Ø ③抑制核酸、蛋白质合成 Ø ④影响叶酸代谢 Ø ⑤干扰糖代谢等 Ø 如黄连能够通过影响细菌的糖代谢过程，破坏细 菌结构，抑制细菌的DNA复制，干扰细菌蛋白质 的合成，从而抑制细菌生长繁殖。 （3）抗病毒 清热解毒、清热燥湿药明显 部分清热凉血药也有抗病毒作用 大青叶、板蓝根：流感病毒 蒲公英、野菊花：疱疹病毒 板蓝根、牛黄、贯众：乙脑病毒 板蓝根、贯众：腮腺炎病毒 夏枯草、栀子、苦参碱：乙肝病毒 黄连、黄芩：诱生干扰素 清热方药抗病毒机制 • 直接杀灭病毒 • 抑制和阻滞病毒在细胞内的复制 • 延缓病毒引起的细胞病变 • 增强机体免疫功能 2.解热 机制：（1）抑制花生四烯酸代谢、抑制内 生致热原生成 （2）抑制下丘脑体温调节中枢热敏神经元 活性 与解表药不同之处： 清热药退热一般不伴明显发汗。 3.抗炎 • 急性炎症是里热证的主要表现和病理过程之一 • 清热药具有明显的抗炎作用 • 清热药抗炎特点：以抑制早期炎症为主；对中期炎症则因 药而异，大多无明显影响；对晚期炎症作用常弱或无 急 性 与 慢 性 炎 症 反 应 内源性/外源性刺激 肥大细胞 中性粒 淋巴细胞 单核细胞 急 性 炎 症 巨噬细 胞 巨噬细胞在损伤部位持续 释放趋化介质并吞噬异物 抗原 润 纤维母细 胞 组织损伤，血管再形成，纤维细胞 游走，胶原形成 慢 性 炎 症 清热方药的抗炎机制 • 兴奋垂体-肾上腺皮质系统 • 抑制炎症反应 • 抑制炎症介质的合成与释放 4.抗毒素 与细菌致病力强 弱有关的因素 有些清热药具有抗毒素作用 侵袭力：1)粘附和侵入力 2）繁殖与扩散能力 毒 素：1）外毒素 2）内毒素 清热药抗毒素方式 中和、降解内毒素 金银花、连翘、 黄连、蒲公英 等 拮抗外毒素 小檗碱 降低细菌侵袭力 丹皮、知母、 黄芩、黄连 5、抗肿瘤 青黛、苦参、北豆根、半枝莲、白花蛇舌草等对多 种实验性肿瘤有明显抑制作用。 抗肿瘤机制： • 抑制肿瘤细胞 • 调整机体免疫力 • 阻断致癌基因突变 • 诱导肿瘤细胞凋亡 • 抑制肿瘤基因转录 • 调控肿瘤基因表达 6.调节免疫 多数清热药能提高机体的免疫功能，增强机体的抗病能力。 某些清热药（苦参）又可抑制异常的免疫反应 第二节 黄连 黄芩 代表药 青蒿 苦参 黄 连 • 味苦，性寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经， • 清热燥湿，泻火解毒 • 用于湿热痞满，呕吐吞酸，湿热泻痢，黄疸，高热神昏， 心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈 肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓等 • 主要成份：生物碱类 小檗碱 （黄连素）、黄连碱、药根 碱、甲基黄连碱、掌叶防己碱（巴马汀） 等 药理作用 与功效相关的主要药理作用 1.抗病原微生物 (1)抗菌 Ø 广谱， G+、G-、结核杆菌、真菌，特别对肠道致病 菌的作用较好，是治疗“泻痢”药理学基础 Ø 有效成分：小檗碱 Ø 抗菌强度：与浓度、配伍有关 低浓度抑菌，高浓度杀菌 Ø 耐药性：黄连、小檗碱，细菌易产生抗药性，尤痢疾 杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌 解决办法：配伍（黄连解毒汤、泻心汤等）抗菌作用 增强，不易产生抗药性 。 抗菌机制 ① 破坏细菌结构（抑制细胞壁合成、增加胞 浆膜通透性） ② 抑制细菌糖代谢（影响丙酮酸的氧化脱羧 过程） ③ 抑制细菌DNA的复制 ④ 抑制细菌蛋白质的合成 (2)抗病毒 黄连对多种病毒有抑制作用，如柯萨奇病毒、 流感病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒等 黄连制剂、小檗碱对鸡胚中培养的各型流感病 毒和新城鸡瘟病毒有明显抑制作用 有效成分：小檗碱 2.抗毒素 黄连及小檗碱对多种细菌毒素有拮抗作用， 从而改善毒血症，如对抗霍乱毒素、大肠杆 菌毒素所致肠分泌亢进、腹泻和死亡 作用特点： • 1）提高机体对细菌内毒素的耐受能力 • 2）抑制细菌凝固酶的形成 3.抗炎 • 黄连和小檗碱均有抗炎作用 • 对急性（渗出、水肿）、慢性（肉芽组织增 生）炎症均有抑制作用 • 机制： ① 刺激促皮质激素释放 ② 抑制炎性细胞趋化 ③ 抑制磷脂酶A2 ④ 抗自由基损伤 ⑤ 减少炎症介质生成 4.解热 • 黄连、小檗碱有解热作用 • 特点：白细胞致热原所致发热； 牛奶、酵母致热 • 机制：使脑脊液cAMP水平降低，抑制中枢 性发热介质的生成或释放 5.降血糖 • 黄连、小檗碱有降血糖作用 特点:能使正常和高血糖动物模型血糖降低; 不影响胰岛素分泌与释放; 对自发性糖尿病KK小鼠可改善糖耐量; 对糖尿病并发症(肾病、心脑血管病、神经 系统)有一定作用。 机制:可能是通过增强对胰岛素敏感性，保护胰岛β 细胞，抑制糖醛还原酶等 6、对消化系统的影响 (1)止泻 成分：小檗碱 特点：对感染性(霍乱弧菌毒素、大肠杆菌毒 素)腹泻和非感染性腹泻(蓖麻油及番泻叶)均 有对抗作用 6、对消化系统的影响 (2)抗胃溃疡 成分:小檗碱、巴马汀 特点:对多种(盐酸-乙醇、醋酸、应激性、幽 门结扎)实验性胃溃疡有抑制作用 机制: ① 抑制胃酸分泌 ② 抑制幽门螺杆菌 6、对消化系统的影响 (3)调节胃肠运动 成分:小檗碱、水煎液 特点: ① 在体实验:小鼠抑制，犬兴奋; ② 离体实验:低浓度兴奋，高浓度抑制(解痉) 7、抗肿瘤 • 小檗碱及其衍生物对多种肿瘤细胞有抑制 和杀灭作用。 • 小檗碱体内抑瘤作用不及体外作用明显， 可能与小檗碱肠道吸收较差有关。 其他药理作用 （1）正性肌力 （2）抗心律失常 （3）降血压 （4）抗血小板聚集 （5）抗心肌缺血 药理作用小结 Ø 抗菌、抗病毒、抗毒素、抗炎、止泻、抗溃疡 、调节胃肠运动是黄连清热燥湿的药理基础 Ø 解热、抗肿瘤与泻火解毒有关 Ø 抗心律失常、正性肌力、抑制血小板聚集、抗 心肌缺血、降血糖、降血压等是其新发现 体内过程 • 小檗碱口服不易吸收，血中浓度较低，不 易透过血脑屏障 • 静注小檗碱，迅速分布到全身 • 小檗碱主要经肝脏代谢，代谢产物经肾脏 排泄 临床应用 1.肠道感染、细菌性痢疾（湿热中阻者） ---单味黄连、盐酸小檗碱片、半夏泻心汤、葛根黄芩 黄连汤、香连丸 显效快，疗程短，副作用小 2.上呼吸道感染、急性支气管炎、急慢性咽炎、流感 、腮腺炎等（热毒内盛者） ---黄连解毒汤、双黄连口服液、双黄连注射液 3.外科感染，如痈、疖、脓肿、淋巴腺炎及乳腺炎 （热毒壅盛者） ---黄连救苦汤、黄连膏 4.心血管疾病 心律失常 小檗碱口服治疗室性早搏、房 性早搏、房颤均有较好疗效 高血压 小檗碱口服对Ⅰ、Ⅱ期高血压有 效 5.糖尿病 黄连素片治疗Ⅱ型糖尿病，能降血糖、升 高血清胰岛素，改善症状，维持时间较长， 无明显不良反应 不良反应 • 口服黄连水煎剂不良反应少。口服小檗碱少数 患者会出现胃肠道反应，如上腹部不适、恶心 、呕吐、腹泻等 • 双黄连注射液静脉滴注有引起过敏性休克的报 到。 黄 芩 Ø 味苦，性寒，归肺、胃、胆、大肠、小肠经 Ø 清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎 Ø 主治湿温、暑温，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢 ，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈 肿疮毒，胎动不安等 • 主要成分：黄酮类 黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、汉黄芩苷等 药理作用 • 抗病原微生物（抗菌 抗病毒） • 抗毒素 • 抗肿瘤 • 解热 • 抗炎 • 抗变态反应 • 其他药理作用 与功效相关的主要药理作用 1.抗病原微生物 （1）抗菌 抗菌谱广（G＋、G－） 体外实验：黄芩煎剂对金黄色葡萄球菌、溶血性 链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾 杆菌、铜绿假单胞菌等有抑制作用 水溶性成分对多种致病性真菌有一定抑制作用 （2）抗病毒 黄芩对流感病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒、 柯萨奇病毒及艾滋病病毒均有一定的抑制作用 有效成份：黄芩素、黄芩苷 2、抗内毒素 成份：黄芩苷 特点：黄芩苷能减少内毒素致小鼠死亡率 减轻内毒素对细胞膜结构的损伤 3、抗肿瘤 Ø 特点：体外具有广泛的抗肿瘤活性。 Ø 如对前列腺癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、人卵巢癌、 人黑色素瘤等癌细胞均有一定的抑制作用 Ø 机制：抑制肿瘤细胞增值、诱导肿瘤细胞凋亡、抑 制肿瘤血管生成等 Ø 活性成分：黄芩素、黄芩苷、汉黄芩素 4、解热 黄芩水提物、黄芩醇提物、黄芩总黄酮、黄芩苷对菌 苗、内毒素、酵母等多种实验性发热动物模型有解热 作用，对正常动物不降温 机制：抑制环加氧酶(COX)活性，使PG合成减少有关 5.抗炎 • 黄芩对急、慢性炎症均有不同程度的抑制作用 • 抗炎机制：抑制花生四希酸（AA）的代谢和调 节白细胞的功能有关。 黄芩苷和黄芩素可抑制AA代谢途径中环氧酶和 脂氧酶活性，从而抑制PGs和LTs的合成。 6.抗变态反应 • 一般表现为抑制免疫作用，尤其对I型变态反 应 肥大细胞胞质内充满粗 大的分泌颗粒，当肥大细 胞受到过敏原刺激时，以 胞吐方式大量释放颗粒内 物质，引起I型变态。 • 作用环节 ①稳定肥大细胞膜，减少炎性介质释放 ②影响花生四烯酸代谢，抑制炎性介质生成 • 另有报道：黄芩苷可增强机体的体液免疫 其他药理作用 （1）保肝、利胆 保肝：黄芩、黄芩提取物对多种实验性肝损伤 有保护作用 保肝机制：与抗氧自由基损伤有关 利胆：黄芩、黄芩素促进动物胆汁分泌 黄芩泻火解毒，主治“诸热黄疸”与保肝、利 胆相关 其他药理作用 （2）降血压 黄芩能降低高血压动物模型或正常犬的血压 黄芩素能降低高血压大鼠的血压。 降压机制：与直接扩张外周血管有关，也有认 为是抑制血管运动中枢所致 （3）降血脂、抗动脉粥样硬化 实验性高脂血症大鼠 • 口服黄芩总黄酮、汉黄芩素，黄芩新素Ⅱ可 升高血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） • 黄芩新素Ⅱ降低血清总胆固醇(TC) • 黄芩素、黄芩苷降低血清甘油三酯(TG) • 黄芩茎叶总黄酮有降血脂及抗动脉粥样硬化 作用 （4）抗血小板聚集 黄芩素、 汉黄芩素、千层纸素、 黄芩 新素Ⅱ能不同程度地抑制胶原、花生四 希酸诱导的血小板聚集。 现代应用 1.上呼吸道感染、急性支气管炎、急慢性 咽炎、流感、腮腺炎等 ---双黄连口服液、双黄连注射液、银黄 注射液、银翘散 2.急性肠炎、流行性腹泻、急性菌痢、病 毒性肝炎（湿热内盛者） ---葛根芩连汤、黄芩汤 不良反应 • 黄芩水煎剂口服不良反应较少 双黄连注射液、银黄注射液报道可引起过 敏性休克 青蒿 Ø 味苦、辛、性寒，归肝，胆经 Ø 清热解暑，除蒸，截疟 Ø 主治暑邪发热，阴虚发热，夜热早凉，骨蒸劳热 ，疟疾寒热和湿热黄疸 Ø 主要成份： 倍半萜类如青蒿素，青蒿甲~戊素，青蒿酸，青蒿 酸甲酯等; 香豆素类如东莨菪内酯，莨菪亭等； 黄酮类主要是紫花牡荆素。 药理作用 • 抗疟原虫 • 抗血吸虫 • 抗其他病原体 • 对免疫功能的影响 • 解热、镇痛、抗炎 • 对心血管系统的影响 （1）抗疟原虫 有效成分：青蒿素 抗疟特点：高效、速效、低毒 青蒿素对各种疟疾有效，对疟原虫红细胞内期有 杀灭作用，对红细胞外期无作用。 u 早年认为：青蒿素能选择性的作用于疟原虫的膜系结构， 破坏其食物包膜，线粒体膜及核膜、质膜，使核内染色质 形成自噬泡使虫体解体 u 进一步认为：青蒿素分子结构中所独有的过氧桥(C-O-OC)，是产生抗疟作用的必要基团，其可能与铁介导的过氧 桥裂解产生的自由基有关(原虫吞噬血红蛋白→释放Fe2+ →催化过氧桥裂解→产生自由基→抑制疟原虫生长，破坏 膜结构) u 目前认为：青蒿素还能抑制PfATP6酶（此酶促进细胞Ca2+ 外排），导致虫体Ca2+超载 现代应用 疟疾、高热、皮肤真菌病、神经性皮 炎 不良反应 青蒿毒性低，青蒿浸膏片对少数患者 可出现恶心、呕吐，腹痛和腹泻等消 化道症状。青蒿注射液偶可引起过敏 反应。 苦参 Ø 性味归经：味苦，性寒，归心、肝、胃、大肠 、膀胱经 Ø 功效：清热燥湿、杀虫、利尿 Ø 主治：热痢便血、黄疸、尿闭，赤白带下，阴 肿阴痒，湿疹，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风 外治滴虫性阴道炎 Ø 成分：生物碱(苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱 、槐胺碱、槐定碱等);黄酮类 与功效有关的药理作用 1.抗病原体 抗菌： 对痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌 及乙型链球菌及多种皮肤真菌均有明显的抑制作用 对鞭毛虫、滴虫有抑制作用 抗病毒: 体外、体内实验：柯萨奇病毒 乙肝病毒 成分:苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、槐果碱 2.抗肿瘤 成分: 苦参生物碱 特点:苦参碱、氧化苦参碱等对多种瘤株在体 外、体内移植瘤均有抑瘤作用 机制：诱导癌细胞凋亡； 促进癌细胞分化； 抑制癌细胞DNA合成； 直接细胞毒作用； 抑制肿瘤血管生成 3.解热、抗炎 （1）解热 成分:氧化苦参碱 特点:对发热动物有降温作用 （2）抗炎 成分:苦参碱、氧化苦参碱 特点:能对抗多种致炎剂引起的急性渗出性炎症 对棉球肉芽肿无对抗作用 抗炎作用与垂体-肾上腺皮质系统无关 机制: 抑制白细胞游走 稳定溶酶体膜 减少炎症介质合成与释放 4.抗过敏(免疫抑制)作用 成分:苦参碱、氧化苦参碱、槐胺碱、 槐定碱、槐果碱 特点: 氧化苦参碱对1-4型过敏反应均有抑制作用 苦参碱免疫抑制作用最强 机制:稳定细胞膜 抑制肥大细胞脱颗粒 减少过敏介质释放 其他药理作用 (1)保肝 成分:苦参碱 特点:抗化学性、免疫性肝损伤作用 抗CCl4致肝纤维化 机制: 减轻肝细胞脂质变性、坏死、炎症反应 抑制肝星状细胞增殖，诱导其凋亡 (2)抗心律失常 成分:苦参总碱、苦参碱、苦参总黄酮 特点:多种成分一对抗多种原因（乌头碱、氯化钡、结 扎冠脉等）一多种类型心律失常 机制: 直接抑制心脏; 延长心室有效不应期，提高心室舒张期兴奋阈值; 降低异位节律点自律性; 减慢传导; 受体阻滞作用 (3)抗心肌缺血 成分:苦参总碱、苦参碱 特点:抗急性心肌缺血。 机制: 扩张冠脉及外周血管; 降低心肌耗氧量; 抗氧化 现代应用 1.急性肠炎、急性菌痢、慢性结肠炎、滴虫性阴道 炎、霉菌性阴道炎及病毒性肝炎等(湿热病证) --- 香参丸 2.急慢性湿疹、荨麻疹、神经性皮炎、药物性剥脱性 皮炎等 ---苦参汤 不良反应 • 苦参制剂常见胃肠刺激反应，如上腹部灼 热感、恶心、呕吐、泛酸、腹泻、食欲减 退等，临床反应率达30％ • 少数患者出现头昏、耳鸣、烦躁、颤抖、 手指麻木等神经、精神症状，为避免这些 副作用，不宜大剂量使用 • 过敏反应、轻者皮疹、荨麻疹；注射用药 时偶见过敏性休克 教学回顾 教学内容： 1.清热方药的功效、分类、主治证候及主要药理作用。 2.代表药黄连、黄芩、青蒿和苦参的药理作用、临床应用 及不良反应等 教学目标： 1.掌握清热方药的主要药理作用和代表药物黄连和黄芩的 药理作用、物质基础。 2.熟悉青蒿和苦参的药理作用和物质基础。 3.了解代表药的临床应用。 思考题 Ø 能否仅用抗菌作用来评价清热药治疗感染性疾病的疗效？ 为什么？ Ø 不能。因为目前还没有在实验研究中证实有哪一个清热药 的体内外抗菌作用强度与抗生素相似。但是，有的清热药 虽然没有较强的体内外抗菌作用，但在临床上对许多感染 性疾病有很好的疗效。目前认为，清热解毒药的抗菌作用 强度和作用方式与抗生素不同，其抗感染作用是多环节、 多途径的整体调节，是抗菌作用和其它药理作用(调节免 疫、解热、抗炎、抗毒素等)综合作用的结果，其药理作 用比抗生素要广泛。