第六章 中药毒理学.pdf

第六章 中药毒理学 内容提要 第一节 中药毒理学概述 第二节 中药毒理学的基本特点 第三节 中药毒理学研究 • 安全、有效是药物的基本属性 • 中药一向被认为具有毒副作用少、使用 安全的特点。 • 中药及中药制剂安全性问题日受关注 3 中药不良反应事件 Ø 比利时中药减肥事件（马兜铃酸中毒） Ø 日本的小柴胡汤事件（间质性肺炎） Ø 鱼腥草注射液事件（过敏性性休克） Ø 同仁堂的多种中成药重金属超标 Ø 中药的安全性问题成为医、患及社会甚至国际医学 界普遍共同关注的焦点 4 一、基本概念与主要内容： Ø 中药毒理学（toxicology of TCM）为中药 药理学科的分支学科，是研究中药对生物体有害 效应、机制、安全性评价与危险度评定的科学。 中药“毒”的内涵丰富 Ø 1、“毒”就是药 Ø 2、“毒”指中药的偏性 Ø 3、“毒”指中药的毒副作用 有毒中药：指药性峻猛，对机体有毒性或副作用，安全剂量小，用之 不当或用量稍超常量，即对人体产生危害、甚至致人死亡的中药。 有毒中药可分为传统有毒中药和现代有毒中药两类。 Ø 传统有毒中药 传统本草学中著作记载 如：川乌、草乌、附子、马钱子、天南星、苍耳子、半夏、信石、 雄黄、朱砂等 Ø 现代有毒中药 主要指马兜铃酸、千里光吡咯里西啶生物碱等现代 实验研究发现的含毒性药物的中药。 中药毒理学研究内容包括三个方面： • 一、描述毒理学:毒性鉴定，包括急毒、长毒、遗 传毒性、生殖毒性、致癌性等。 • 二、机制毒理学：从细胞、生化和分子水平，研 究有毒中药对机体毒性作用的机制。 • 三、管理毒理学：安全性评价、危险度评定 二、毒性分级与毒性类型 1、毒性分级 目前有文献记载的中药已达12800多种，中毒只有100多种，占1% 左右。大多数安全。 根据中药中毒剂量、中毒时间、中毒反应程度和有效剂量和中毒 剂量之间的范围大小进行分级 Ø大毒中药：指使用剂量小，有效剂量与中毒剂量之间范围小、中 毒时间出现快，中毒反应程度严重的有毒中药，如川乌、草乌、马 钱子、巴豆、斑蝥等 Ø有毒中药：指使用剂量较大，有效剂量与中毒剂量之间范围较大， 中毒时间出现较快，中毒反应程度较严重的有毒中药，如附子、半 夏、甘遂、蜈蚣、蟾酥等 Ø小毒中药：指使用剂量大，有效剂量与中毒剂量之间范围大，且 蓄积到一定程度才引起中毒的有毒中药，如吴茱萸、艾叶、苦杏仁、 蛇床子、重楼等 2、 毒性类型 毒性反应 副作用 过敏反应 后遗效应 特异质反应 依赖性 （1）毒性反应：指用药剂量过大或用药时间过长而引起的 机体损害性反应。包括急性毒性、慢性毒性和特殊毒性（致 畸、致癌、 致突变三致反应） •急性毒性反应：常是在单次或1日内接触大剂量有毒中药发 生的毒性反应 如：服用砒石1～2小时后出现咽喉烧灼感、呕吐、腹痛； （生）川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿、大（小）活络丹、 壮筋丸、舒筋活血丸等含有乌头碱类成分，口服大剂量可能 导致心律失常，甚至呼吸及循环衰竭 主要考察对心血管系统、呼吸系统、神经系统的影响 •慢性毒性反应：是长期或重复多次用药引起的不良反应 如：长期或大剂量服用关木通、马兜铃、青木香、广防已、 朱砂莲等含马兜铃酸的中药及制剂引起的肾损害 主要影响肝、肾、骨髓、内分泌等器官 特殊毒性（致畸、致癌、致突变） 槟榔有生殖毒性、致突变和致癌作用 u 毒性成分：槟榔鞣质 u 小鼠腹腔注射大剂量槟榔鞣质连续10天以上，染色体出现 畸变 u 大鼠食含槟榔的饲料，癌变发生率明显增加 雷公藤、槟榔、款冬花、千里光、石菖蒲、广防己、关木通、 马兜铃、细辛、土荆芥、雄黄、砒霜、土贝母、野百合等 过量长期使用均可增加致突变及致癌的风险 （2）副作用：治疗剂量下出现的与治疗目的无关的 作用。 • 中药成分复杂，药理作用多样，复方配伍后可减轻 • 胃肠道刺激症状是中药最常见的副作用，尤其是苦寒药 如黄芩、芒硝、柴胡、茵陈等可引起胃部不适；黄连、 苦参、青蒿、秦艽、茵陈等可引起恶心；鸦胆子、苦参、 青蒿、生大黄可引起呕吐；生大黄、生地黄、番泻叶、 芫花、常山等可引起腹痛 巴豆、黄芩、黄连、苦参、常山、北豆根等可导致腹泻 （3）过敏反应：指少数人对某些药物产生的病理性 免疫反应。 • 鱼腥草、双黄连、复方丹参、葛根素、穿琥宁、清开灵等 中药注射液、僵蚕、蜈蚣、全蝎、蝉蜕、斑蝥、土鳖虫、 狼毒、鸦胆子、天花粉、复方桔梗片、牛黄解毒丸、三金 片、黄连上清片、复方大青叶片、龙胆泻肝丸、六神丸、 七厘散、川芎茶调散、大黄苏打片等能引起过敏反应 • 轻者表现为皮疹、荨麻疹、斑丘疹、红斑等 • 重者表现为过敏性休克、剥脱性皮炎，甚至死亡 （4）后遗效应：停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的 药理效应。 （5）特异质反应：少数特异体质患者（遗传缺陷）对某种 药物反应特别敏感，很小的剂量即可引起超出常人耐受的强 烈药理反应。 （6）依赖性：长期应用某种药物后，机体对这种药物产生 了生理性或是精神性的依赖和需求。 第二节 中药毒理学的基本特点 基本特点 毒性成分复杂 毒性表现多样 毒性可以控制 第二节 中药毒理学的基本特点 一、毒性成分复杂 Ø有机类毒性物质 Ø无机类毒性物质 1、有机类毒性物质 ①生物碱类 乌头碱（川乌、草乌、附子、雪上一枝篙） 士的宁和马钱子碱（马钱子） ②糖苷类 强心苷（夹竹桃、万年青） 氰苷(杏仁、桃仁、批杷仁) ③二萜类 雷公藤二萜（雷公藤） ④毒蛋白类 植物毒蛋白（巴豆的巴豆油） 动物毒蛋白（全蝎） ⑤其他有机类 马兜铃酸（关木通、广防己、细辛、马兜铃、青木香等） 2、无机类毒性物质（重金属） 重金属来源于两方面 ①种植过程环境污染 ②矿物类中药 矿物类中药是重金属的主要来源，其中对人体毒性较大的主要有 含砷、汞、铅类等药物。 Ø如砒石(红砒、白砒)成分为三氧化二砷 Ø水银、轻粉等含有汞 Ø含铅类中药有铅丹、铅粉等 二、毒性表现多样 Ø心血管系统：心悸、胸闷、发绀、心动过速、过缓，心律失常、传导 阻滞、血压升高或降低等。 如含乌头碱类药物(川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿) 含强心苷药物(蟾酥、罗布麻叶、万年青、黄花夹竹桃) Ø呼吸系统：咳嗽咯血、呼吸困难、哮喘、急性肺水肿、呼吸肌麻痹、 呼吸衰竭等。 如苦杏仁、桃仁、李子仁、枇杷仁、白果含有氰苷、氰氢酸，可使 细胞氧化反应停止引起组织窒息 商陆可致中枢神经及呼吸中枢麻痹 Ø神经系统：昏迷、麻痹、麻木、无力、共济失调、抽搐惊厥、记忆力 障碍等。 如马钱子、川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿、细辛、生天南星、黄 药子、苦豆子等 二、毒性表现多样 Ø消化系统：恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹痛、腹泻、肝功能损害 等。 如鸦胆子可致呕吐，芫花可致腹痛，巴豆可致腹泻，斑整可致急性胃 肠炎，苍耳子、黄药子、雷公藤可致肝损害 Ø泌尿系统：腰疼、浮肿、尿频、尿急、尿痛、尿毒症、急性肾衰等。 如关木通、青木香、广防己含马兜铃酸，可致肾小管坏死 Ø造血系统：白细胞减少、粒细胞缺乏、溶血性贫血、再生障碍性贫血 等。 如洋金花、芫花、斑蝥、含铅、砷、氰化物的中药 Ø生殖系统：月经不调、闭经、性功能障碍、不育不孕、早产、流产、 死胎等。 如天花粉蛋白注射液、刺五加注射液 三、毒性可以控制 Ø1、选用正品药材、控制毒性 Ø2、依法炮制、控制毒性 Ø3、对证用药、控制毒性 Ø4、合理配伍、控制毒性 Ø5、掌握煎服方法、控制毒性 举例：附子 •被历代医家视为补火要药 •明代医家张景岳将附子、人参、熟地黄、大黄列为 “药中四维” •但附子毒性大、不良反应多，用之不当，将引起中 毒，严重者将引起人死亡。 •毒性如何控制？ 附子毒性控制方法： Ø1、选用正品药材、控制毒性 四川、陕西、湖北、湖南、云南 Ø2、依法炮制、控制毒性 生附子、盐附子、白附片、黑顺片 Ø3、对证用药、控制毒性 用于亡阳证、虚寒证、寒痹证，禁用阴虚阳亢证 Ø4、合理配伍、控制毒性 附子配甘草、附子配干姜、附子配人参、附子配大黄等 合理配伍，增效减毒 Ø5、掌握煎服方法、控制毒性 先煎0.5～1小时，口尝无麻辣感 第三节 中药毒理学研究 课程回顾 描述毒理学 中药毒理学 机制毒理学 管理毒理学 怎样研究？ 第三节 中药毒理学研究 简而言之 毒理学实验 毒作用机制研究 描述中药的毒性 探讨有毒中药对生物体毒作用的机制 毒性的评价分析与管理 探讨有毒中药的临床应用 第三节 中药毒理学研究 一、毒理学实验 Ø 1、急性毒性实验 LD50法（毒性大的中药）、最大耐受量法（无法测出LD50的中药）、最 大给药量法（无法测出LD50和最大耐受量的中药） Ø 2、长期毒性实验 给药周期应是临床疗程的3倍 Ø 3、局部毒性实验 刺激性实验、溶血性实验、皮肤过敏性实验、皮肤光敏性试验 Ø 4、一般药理实验 主要药效以外广泛的药理作用研究，也称系统药理学研究 Ø 5、特殊毒性试验 致畸、致癌、 致突变三致反应 Ø 其他毒性：免疫毒性、依耐性研究等 二、毒作用机制研究 整体 器官 细胞 分子 毒作用机制主要包括四个阶段 （1）毒性物质从暴露部位到靶部位的转运 （2）终毒物与靶分子的反应 （3）细胞功能障碍及其导致的毒性 （4）修复与修复紊乱引起的毒性 常见毒性物质毒作用机制： 1、生物碱类 如川乌、草乌、附子 使中枢神经与周围神经先兴奋后抑制甚至麻痹，直接作用于 心脏，导致心律失常、室颤。 2、糖苷类 包括强心苷、 皂苷、氰苷和黄酮苷等。 如洋地黄、万年青等含强心苷，小剂量强心，较大剂量或长 时间应用可致心脏中毒，严重时可出现循环衰竭而死亡。 杏仁、桃仁等含氰苷，在体内被酶水解产生氢氰酸，有强烈 的细胞毒作用，轻者表现为组织缺氧，严重者可致人死亡。 3、二萜类 如雷公藤所含二萜，急性毒性比较大，对心脏、肝脏有损伤， 对骨髓有抑制，有明显的遗传毒性和潜在的致癌性。 4、毒蛋白类 毒蛋白分植物毒蛋白和动物毒蛋白。 如巴豆，苍耳子等植物所含植物毒蛋白，对胃肠黏膜有强烈 的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性内脏出血，甚者死亡。 金钱白花蛇所含动物毒蛋白，毒性很强，主要引起循环衰竭 和急性肾功能衰竭。 5、重金属类 如砒霜成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷，使血压降低，肝 脏萎缩、中枢神经损害及心肾的严重损害。 水银、轻粉、朱砂等含汞类中药，对人体具强烈的刺激性和 腐蚀作用，并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经与自主神经 功能紊乱。 三、评价分析与管理 Ø 是指通过动物实验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及其潜在的 危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度 地减小其危害作用。 危害性认定 剂量-反应关系评价 危险度评定 接触评定 危险度特征分析 三个方面 危险性管理 政府管理部门 消费者 危险性交流 相关部门 患者 行业协会 三、评价分析与管理 管理毒理学强调程序的正确性 1、良好实验室工作规范（GLP） 2、动物保护与3Rs原则（替代、减少、优化） 3、伦理学要求： 遵循《赫尔辛基宣言》 《人体生物 医学研究国际伦理指南》、《药物临床试验质量管理规范》 等原则 机构：建立伦理审查委员会 患者：知情同意书 教学回顾 教学内容： 1.药毒理学的基本概念和主要研究内容 2.中药的毒性分级和毒性类型 3.中药毒理学的基本特点 4.中药毒理研究的毒理学实验，毒作用机理研究和毒性评价分析 与管理 教学目标： 1.掌握中药毒理学的基本概念、基本特点、毒性分级和毒性的控 制方法。 2.熟悉中药毒理学的主要研究内容、毒性类型、中药毒理学研究 主要实验类型。 3.了解中药毒作用机理研究和毒性评价分析与管理