晚期前列腺癌内分泌治疗相关疾病演化机制与治疗策略.pdf
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拟推荐 2022 年中华医学科技奖候选项目/候选人 公示内容 推荐奖种 医学科学技术奖（非基础医学类） 项目名称 晚期前列腺癌内分泌治疗相关疾病演化机制与治疗策略 推荐单位 /科学家 天津医科大学 该项目利用自行构建的国际上首例前列腺上皮特异性 AR 敲除前列腺癌小鼠模型（pes-TRAMPARKO），以及首创的混合细胞前列腺癌原位模型和转移模型，提出了雄激素及其受体在前列腺癌 基质-上皮作用模式中的新假说，和前列腺癌内分泌治疗失败的原因，并得到国际上的公认，由 此提出了前列腺癌治疗的新模式。进一步的研究从表观遗传学角度阐明了晚期前列腺癌对新型内 分泌治疗产生耐受的原因。 项目组开展的全麻下经会阴分层饱和穿刺和局麻下经会阴 MRI-TURS 融合引导下前列腺精准靶 向穿刺技术均填补了天津市空白。该项目设计的前列腺穿刺活检标本盒获得了 2 项国家实用新型 专利，并已成功转化进入临床应用。该项目编撰了国内第一本系统讲解前列腺活检穿刺的专著 《前列腺穿刺活检术》，已由科学技术出版社成功发行。该项目在国际上首次提出了“4W1H”二 推荐意见 次穿刺原则，为 CRPC 病因学分子分型、个体化精准治疗奠定了技术基础。 该项目针对晚期初诊 HSPC 患者对内分泌治疗的异质性特点，创新性地提出晚期 HSPC 分子分型 标记物和治疗分层的方案，并开展了临床研究，为适应我国初诊晚期前列腺癌患者比例高的现状 提出了切实可行的诊疗指南。 根据 CRPC 的演化机理成功地将其分成了四个亚型，提出了晚期 CRPC 新的诊疗模式，并在全 国率先开展了相应的临床试验。目前已在上海交通大学医学院附属仁济医院、西安交通大学第一 附属医院、青岛大学附属医院等多家全国顶级医疗诊疗中心得到了应用推广。研究结果显示，与 传统诊疗模式相比，分子分型后的治疗方案分层显著提高了晚期 CRPC 的疾病缓解率和无进展生 存率，为我国乃至国际前列腺癌疾病的诊疗提供新的“中国模式”。 同意推荐其申报中华医学科技奖。 项目简介 前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤。我国新确诊 PCa 的晚期比例高、诊治难度大。晚期 PCa 患者可采取内分泌、化疗、放疗以及免疫等治疗，但 疗效欠佳。究其原因是缺乏针对晚期 PCa 制定统一的、系统的、科学的诊疗模式。项目组历时 13 年，阐释了晚期 PCa 内分泌治疗后疾病的演化机制，全面揭示了该疾病根本规律，实现了精 准化及标准化诊疗，取得系列创新成果： 1. 阐释了晚期 PCa 内分泌治疗失败的原因。项目组首创混合细胞 PCa 原位模型和转移模型， 提出雄激素及其受体在 PCa 基质-上皮作用模式中的新假说，揭示了晚期 PCa 内分泌治疗失败的 根本原因是干细胞系统的激活；从表观遗传学角度，揭示了 CHPT1、lncRNA KDM4AAS1、lncRNA CYTOR 赋予晚期 PCa 新型内分泌治疗耐药性的作用。 2. 明确了去势抵抗性 PCa（CRPC）形成的三种主要机制。筛选并鉴定出了 FKBP51、Yap1 和 NTS 等关键因子作为晚期 CRPC 分子分型的标记物，揭示了 CRPC 形成的三种主要机制：雄激 素受体通路型（FKBP51）、肿瘤干细胞型（Yap1）以及神经内分泌转化型（NTS）。 3. 晚期 PCa 临床穿刺技术和分子影像诊断技术的创新与应用。提出了“4W1H”原则指导晚期 PCa 患者二次诊断活检。合成兼具肿瘤主动靶向能力的全新钆类磁共振分子探针，实现了应用基 因技术增强纳米探针对 PCa 的精准诊断。 4. 晚期 PCa 分子分型标志物的提出和治疗方案分层的临床应用。提出晚期激素敏感性 PCa 分 子分型标记物和治疗分层的方案；创立了 RPC 病因学分子分型的标准和方法，完成了 CRPC 治疗 方案的分层，治疗方案显著优于传统方式。 本项目共发表论文 160 篇（SCI 收录 100 篇）；授权专利 8 项；出版专著 1 部；参编《中国 泌尿外科疾病诊断治疗指南》12 人/次；培养博士 30 名、硕士 50 名。项目成果在 CUA、AUA、CAIU 等国内外大型会议专题交流 50 余次；成果已在天津医科大学肿瘤医院、上海 交通大学医学院附属仁济医院、西安交通大学第一附属医院等 30 余家三甲医院进行推广应用， 治疗患者 500 余例，显著提高我国晚期 PCa 的诊疗水平。 代表性论文目录 序 论文名称 号 刊名 年,卷(期) 影响 及页码 因子 全部作者（国 内作者须填写 中文姓名） 通讯作者（含 共同，国内作 者须填写中文 姓名） 检索 数据 库 通讯作者 他引总 单位是否 次数 含国外单 位 牛远杰; Saleh Altuwaijri Androgen ; Kuo-Pao receptor is a tumor 1 suppressor and proliferator Lai; ChunProc Natl Acad Sci U S A 2008;105 11.20 (34):12 5 Te Wu; William A Ricke; 叶淑媛; 张 传祥 WOS 140 是 WOS 73 是 10 否 47 否 Edward M in prostate Messing; cancer Jorge Yao; 叶淑媛; 张传 祥 牛远杰; Saleh Altuwaijri Targeting , 叶淑媛； the stromal Kuo-Pao androgen 2 receptor in Proc Natl 2008;105 primary Acad Sci (34):12 prostate U S A 188-93 Lai, 于胜强; 11.20 Kuang- 5 Hsiang Chuang, tumors at Henry Lardy, 张 传祥 Shu-Pin earlier Huang, stages Henry Lardy, 张传 祥 王准; 温思萌; 去势抵抗性前列 3 腺癌的病因学分 临床外科杂 型研究和临床精 志 准医疗实践探索 4 2017,25( 07):5 朱识淼; 蔡 0 51-555 启亮; 蒋宁; 尚芝群; 王海 Nucleic 2019;47( 16.97 尚芝群;于健 activates Acids Res 8):4211- 1 鹏;孙李斌;田 4225 晶;朱识淼;张 κB signaling 博雅;董茜;蒋 in 宁;Amilcar castration- Flores- resistant Morales;牛 prostate 远杰 cancer by regulating the PHLPP/FKBP51 中国 知网 涛; 牛远杰 LncRNA PCAT1 AKT and NF- 牛远杰 牛远杰 WOS /IKKα complex Tissue prostate specific antigen 牛远杰;叶淑 (PSA) 媛；Hiroshi facilitates Miyamoto, refractory 李恭会， prostate 5 tumor Cancer progression Res via 2008;68( 17):7110 -9 Saleh 12.70 Altuwaijri 1 , Jianqun 张传祥 WOS 15 否 WOS 13 否 WOS 28 否 WOS 18 否 Yuan, 韩瑞 enhancing 发，马腾骧； ARA70- Hann- regulated Chorng androgen Kuo, 张传祥 receptor transactivat ion ASC-J9(？), and not Casodex or Enzalutamide , suppresses prostate 6 cancer stem/progeni Cancer Lett 温思萌;田晶; 2016 Jul 1;376(2) 8.679 :377- 86 牛远杰;李磊; 牛远杰;张传 叶淑媛;张传 祥 祥 tor cell invasion via altering the EZH2-STAT3 signals Sox5 contributes to prostate cancer metastasis and is a master regulator of 7 TGF-betainduced Br J Cancer 2018;118 (1):88 7.64 -97 尚芝群;牛远 尚芝群;牛远 杰 杰 朱识淼;田昊; 牛远杰;尚芝 牛晓丹;王江; 群 epithelial mesenchymal transition through controlling Twist1 expression 8 Neurotensin and its Oncogene 2019;38( 24):48 9.867 receptors 李星;蒋宁;温 mediate 思萌;陈宣蓉; neuroendocri 任善成;许传 ne 亮;张传 transdiffere 祥;Flores- ntiation in Morales A; prostate 尚芝群;孙颖 cancer 浩;牛远杰 赵阳;彭景;杨 Enhancing 瑾宜;张恩龙; Prostate- 黄灵;杨 Cancer- 2019;31( Specific MRI 9 Adv Mater by Genetic 30):e1 30.84 9 900928 Amplified Kakadiaris 韩刚;牛远杰 WOS 8 是 WOS 41 是 ;李京津;晏斌; 尚芝群;蒋宁; Nanoparticle 张雪宁;韩刚; Tumor Homing 牛远杰 Tumor- 赵阳;彭景;李 Targeted and 10 红;Eugenia 2017;17( Clearable Nano Lett Human 7):4096 京津;黄灵;杨 11.18 瑾宜;黄凯;励 张雪宁;牛远 9 贺文;蒋宁;郑 杰;韩刚 -4100 Protein- 绍宽;张雪宁; Based MRI 牛远杰;韩刚 知识产权证明目录 序 类别 号 国别 授权号 授权 时间 知识产权具体名称 CYTOR 及其抑制剂在 1 中国发明专利 中国 ZL201910136671.3 2019-10-18 抗去势抵抗性肿瘤中 的应用 神经降压素在诊断去 2 中国发明专利 中国 ZL201410522712.X 2016-02-10 势抵抗性前列腺癌神 经内分泌化亚型和判 断预后中的应用 3 4 5 6 7 8 中国实用新型专 中国 利 中国实用新型专 中国 利 中国实用新型专 利 中国实用新型专 利 中国实用新型专 利 中国实用新型专 利 ZL201520051466.4 ZL201520605273.9 2015-07-22 2016-02-03 中国 ZL202022202701.7 2021-06-22 中国 ZL201921151167.2 2020-06-09 中国 ZL202022385890.6 2021-07-03 中国 ZL202022202670.5 2021-07-06 前列腺系统穿刺活检 标本盒 全部发明人 牛远杰;尚芝群;于 健鹏;冯睿 牛远杰;尚芝群;朱 识淼;蒋宁; 田昊; 孙李斌;李星 刘冉录;徐勇;张志 宏;李丽;张 昌文; 齐士勇 经会阴模板定位前列 刘冉录;李丽;徐勇; 腺饱和穿刺活检标本 张志宏;张 昌文; 盒 齐士勇 一种智能尿量检测尿 李伟;汤洋;方平; 垫 王晓彤;李紫 菲 一种用于男性尿失禁 李伟;王晓彤;汤洋; 的止尿器 方平 一种可调节位置的骶 李伟;汤洋;方平; 神经刺激电极 王晓彤;李紫 菲 一种用于骶神经调控 李伟;汤洋;方平; 术的穿刺架 王晓彤;李紫 菲 完成人情况表 姓名 排名 牛远杰 1 对本项目的 贡献 完成单位 天津医科大学第二医院 工作单位 天津医科大学第二医院 职称 教授,主任医师 行政职务 院长，所长 作为本项目负责人，在项目立项、设计及完成过程中发挥核心作用。在项目实施过程中，负责制定人才培养 计划、项目成果会议宣传与推广应用，领导本团队成员顺利完成该项目。 在第 1，2，3，4 创新点中做出贡献，是附件 1-1,1-2,1-5 主要技术支撑材料的第 1 作者；是附件 1-3 主要技术 支撑材料的第 8 作者；是附件 1-4 主要技术支撑材料的第 11 作者；是附件 1-7 主要技术支撑材料的第 10 作者； 是附件 1-8 主要技术支撑材料的第 14 作者；是附件 1-9 主要技术支撑材料的第 14 作者；是附件 1-10 主要技 术支撑材料的第 11 作者；是附件 2-1, 2-2 主要技术支撑材料的第 1 作者。 姓名 排名 蔡启亮 2 对本项目的 贡献 完成单位 天津医科大学第二医院 工作单位 天津医科大学第二医院 职称 副教授,副主任医 师 行政职务 无 负责项目的总体规划及晚期前列腺癌病因分型研究。项目组织实施过程中，负责组织管理实施、成果汇总， 协助项目的顺利实施。 在第 2 创新点中做出贡献，是附件 1-3 的主要技术支撑材料的第 4 作者。 姓名 排名 尚芝群 3 完成单位 天津医科大学第二医院 工作单位 天津医科大学第二医院 职称 教授,教授 行政职务 无 晚期前列腺癌疾病演变规律与机制研究。 对本项目的 在第 1，2 创新点中做出贡献，是附件 1-3 主要技术支撑材料的第 6 作者；是附件 1-4 主要技术支撑材料的第 贡献 1 作者；是附件 1-7 主要技术支撑材料的第 11 作者；是附件 1-8 主要技术支撑材料的第 13 作者，是附件 2-1, 2-2 主要技术支撑材料的第 2 作者。 姓名 排名 刘冉录 4 对本项目的 贡献 田晶 5 6 天津医科大学第二医院 工作单位 天津医科大学第二医院 职称 副教授,副主任医 师 行政职务 无 完成单位 天津医科大学第二医院 工作单位 职称 天津医科大学第二医院 副教授,主任医师 行政职务 医学影像科副 主任 在第 3 创新点中做出贡献，是附件 1-9,1-10 主要技术支撑材料的第 1 作者。 排名 王准 7 完成单位 天津医科大学第二医院 工作单位 天津医科大学第二医院 职称 讲师,主治医师 行政职务 无 在晚期前列腺癌一体化诊疗具体实施过程中负责重要工作。 在第 2 创新点中做出贡献，是附件 1-3 主要技术支撑材料的第 3 作者；是附件 1-3 主要技术支撑材料的第 3 作 者；是附件 1-3 主要技术支撑材料的第 3 作者；是附件 1-3 主要技术支撑材料的第 3 作者。 姓名 排名 朱识淼 8 对本项目的 完成单位 探讨分子纳米探针在晚期前列腺癌精准诊断中的应用。 姓名 贡献 无 2 作者；是附件 1-7 主要技术支撑材料的第 2 作者。 赵阳 对本项目的 副教授,主任医师 在第 1，2 创新点中做出贡献，是附件 1-4 主要技术支撑材料的第 4 作者；是附件 1-6 主要技术支撑材料的第 排名 贡献 天津医科大学第二医院 行政职务 探讨晚期前列腺癌分层精准治疗基础与临床转化应用。 姓名 对本项目的 职称 在第 4 创新点中做出贡献，是附件 2-3, 2-4 主要技术支撑材料的第 1 作者。 排名 贡献 天津医科大学第二医院 工作单位 晚期前列腺癌诊疗实践、成果转化应用及疗效评定。 姓名 对本项目的 完成单位 完成单位 天津医科大学第二医院 工作单位 天津医科大学第二医院 在晚期前列腺癌阿比特龙治疗耐药机制研究方面做了大量工作。 职称 讲师,主治医师 行政职务 无 贡献 在第 1，2 创新点中做出贡献，是附件 1-3 主要技术支撑材料的第 6 作者；是附件 1-4 主要技术支撑材料的第 5 作者；是附件 1-7 主要技术支撑材料的第 3 作者；是附件 1-8 主要技术支撑材料的第 1 作者。 姓名 排名 温思萌 9 对本项目的 贡献 职称 天津医科大学第二医院 讲师,副主任医师 行政职务 无 在第 1，2 创新点中做出贡献，是附件 1-3 主要技术支撑材料的第 2 作者；是附件 1-6 主要技术支撑材料的第 1 作者；是附件 1-8 主要技术支撑材料的第 7 作者。 排名 李伟 10 贡献 天津医科大学第二医院 工作单位 在晚期前列腺癌的疾病演变机制研究方面做了大量工作。 姓名 对本项目的 完成单位 完成单位 天津医科大学第二医院 工作单位 天津医科大学第二医院 职称 主治医师 行政职务 无 在晚期前列腺癌相关疾病诊疗方面进行了深入研究与临床实践。 在第 4 创新点中做出贡献，是附件 2-5, 2-6, 2-7, 2-8 主要技术支撑材料的第 1 作者。 完成单位情况表 单位名称 天津医科大学第二医院 排名 1 天津医科大学第二医院泌尿外科为国家重点学科，教育部国家重点学科、卫生部国家临床重点专科建设学科、 天津市重点学科、天津市重点实验室、天津市泌尿系统肿瘤转化医学平台，拥有丰富的临床资源，建有前列 腺疾病组织标本库，患者档案建立齐全，随访信息详细，前列腺癌数据库和组织库完整，可为本项目的顺利 对本项目的 实施提供必要的硬件条件。申请人所在研究室为国际合作实验室，与美国罗彻斯特大学、美国霍普金斯大学、 贡献 丹麦哥本哈根大学有着长期的科研合作。一直以来从事前列腺癌的基础研究和临床转化研究，近年来承担了 “973”、国家国际科技合作专项、国家自然科学基金等多项科研项目，已发表了高水平 SCI 学术论文 100 余 篇。本项目的基础研究全部由天津医科大学第二医院完成。临床研究主要由天津医科大学第二医院泌尿外科 牵头，联合国内多家大型三甲医院完成。